Het verhaal van Command & Conquer 4 vindt plaats na de evenementen van de bekroonde game Command & Conquer 3: Tiberium Wars. Het is 2062 en de mensheid bevindt zich op de rand van de afgrond. Binnen zes jaar maakt het mysterieuze kristal Tiberium de aarde volkomen onbewoonbaar en de twee strijdende partijen, GDI (Global Defense Initiative) en de Brotherhood of Nod, blijken in hun wanhoop dezelfde doelstelling te hebben: voorkomen dat Tiberium de mensheid uitroeit. Het ondenkbare wordt waarheid. Kane, de mysterieuze leider van Nod, reist af naar het hoofdkwartier van GDI. Maar wat is Kane van plan in de basis van zijn grootste vijand? Command & Conquer 4 is de epische ontknoping van de populaire Tiberium-saga. Fans kunnen eindelijk achterhalen wat het lot is van de aarde, Nod, Tiberium en GDI. Eindelijk wordt de achtergrond van Kane’s jarenlange plannen duidelijk.
Command & Conquer 4 bevat twee campagnes waarin de epische strijd tussen GDI en Nod wordt voortgezet. In deze campagnes kun je in je eentje of samen met een vriend de strijd aangaan. In de game wordt ook een doelgericht multiplayer-speltype geïntroduceerd, waarin twee teams van 5 spelers het tegen elkaar kunnen opnemen. Dit speltype is gebaseerd op teamwork en samenwerking en voegt een totaal nieuwe sociale RTS-dimensie toe aan Command & Conquer.
