Mass Effect 3 begint met een rechtzaak waarin Shepard verwikkeld zit. Hij is op aarde en is verantwoordelijk voor de gebeurtenissen die zich voor hebben gedaan in de Arrival DLC van Mass Effect 2. Midden in de rechtzaak vallen de Reapers binnen. Daarmee start het verhaal van de game. Mass Effect 3 is een proloog waarin Shepard ontsnapt uit Normandië. Je zult in een groep verwerkt worden waarmee je vecht tegen de Reaper troepen.
Bevestigde teammaten zijn Liara, Ashley/Kaiden, Garrus en James Sanders. Ook Wrex, Mordin, Legion en Anderson zullen aanwezig zijn in de game. Het spel bevat verder verschillende eindes. De keuzes die je maakt zullen dan ook het einde bepalen. Je zult verder qua gameplay meer vrijheid krijgen en de skill trees zullen groter zijn. De wapens zullen ongeveer hetzelfde zijn als in deel 2, al zullen mods nu niet terugkeren.
