Deze game lijkt erg op een Indiana Jones verhaal, waarmee de game in de gamewereld ook meerdere malen wordt vergeleken. Jij bent Nathan Drake, een nakomeling van een beruchte piraat Sir Francis Drake. Een piraat die volgens velen geen nakomelingen zou hebben. Meneer Drake zou volgens de geschiedenis boeken een beroemde zeevaarder zijn geweest die vocht tegen de Spanjaarden. En hij zou hier zelfs nog flink wat goudstukken mee verdiend hebben. In 1596 zou Sir Francis Drake zijn gestorven. Maar Nathan bezit een ring, die al jaren een familiebezit is, waar het jaartal 1597 in gegraveerd staat. Een reden dus om aan de geschiedenisboeken te gaan twijfelen en zelf op onderzoek uit te gaan.
De game begint als Nathan de grafkist van Drake vindt met de documentairemaakster Elena en er helemaal geen lichaam in ligt, maar een boekje met aanwijzingen en vage teksten. Hier kan je dus uit concluderen dat Drake niet gestorven is in 1596. En hij heeft blijkbaar een schat proberen te verstoppen in dat laatste jaar. Je zult het waarschijnlijk al raden, je gaat op onderzoek uit en komt zo de meest uiteenlopende locaties tegen. Van Inca tempels, tot het Amazone gebied. En je vecht tegen de meest uitlopende vijanden, zoals soldaten en piraten.
